Об’єктами досліджень, що виконуються у відділі механізмів біоорганічних реакцій, є природні і синтетичні речовини — гетероциклічні і фосфорорганічні сполуки, макроцикли, фулерени. Як терапевтичні мішені, що можуть бути задіяні у розвитку певних хвороб, використовуються ферменти різних класів (гідролази, трансферази, оксидоредуктази) та інші білки. Пошук і конструювання потенційно біоактивних сполук спрямовано на виявлення структур, які здатні специфічно зв’язуватися спеціальними ділянками біомолекул-мішеней і тим самим впливати на функції живих клітин та організму людини в цілому. У роботі відділу застосовуються методи органічного синтезу і біохімічного аналізу, а також комп’ютерні методи прогнозування і вивчення біоактивності, такі як молекулярний докінг, молекулярна динаміка, QSAR (кількісне співвідношення структура–активність) тощо. Результати наших досліджень, які наведено в цій доповіді, стосуються механізмів біоактивності вітаміну В₁ та інгібіторів холінестераз, нових антиоксидантів, інгібіторів ксантиноксидази, а також конструювання інгібіторів протеїнтирозинфосфатаз. Слід зазначити, що інтерес до таких робіт у світі постійно зростає, так само як і кількість наукових публікацій за цією тематикою, через поширеність багатьох хвороб, пов’язаних з порушенням антиоксидантного або вітамінного статусу організму та активністю згаданих ферментів.

Біоорганічні дослідження вітамінів і коферментів у відділі були започатковані членом-кореспондентом, професором О.О. Ясниковим. Нашим здобутком у цій галузі стало обґрунтування радикальних стадій у процесах тіазолієвого каталізу і ТДФ-залежних коферментних перетворень. Методом ЕПР вперше вивчено радикальні побічні продукти окисно-відновних реакцій в присутності молекулярного кисню, і на основі отриманих результатів обґрунтовано гіпотезу про механізми паракаталітичної інактивації піруватдекарбоксилази і піруватдегідрогеназного комплексу [1].

У пошуках антагоністів тіаміну ми вперше синтезували N-алкілоксикарбонілметильні похідні тіазолію (рис. 1), які виявляли седативну, міорелаксантну, протисудомну та іншу активність. З них 3-децилоксикарбонілметил-4-метил-5-(2-гідроксіетил)тіазолій хлорид (ДМГТ) виявився найперспективнішим [2, 3]. Дослідження механізмів біоактивності ДМГТ, проведені також в Інституті біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України та Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця, показали, що ДМГТ здатний розташовуватися в мембранних структурах, впливаючи на їх властивості, та конкурувати з вітаміном В₁ у процесах реалізації його некоферментних функцій. Однак питання про те, на які білкові мішені може бути спрямована ця сполука і вітамін В₁, залишалося відкритим [4].

Один з останніх робочих проектів, що виконувався кількома науковими групами, у тому числі в лабораторіях ряду європейських університетів, передбачав ідентифікацію та вивчення білків, які можуть зв’язувати тіамін і ДМГТ. Нашим завданням

було розроблення афінних адсорбентів для виділення таких білків з головного мозку щурів. Новий підхід, на відміну від попередніх робіт [5], передбачав застосування адсорбентів з двоякірно модифікованими спейсерами, ковалентно закріпленими на сефарозі 4В (рис. 2). Результати досліджень показали, що потенційними мішенями для тіаміну і ДМГТ можуть бути значна кількість ферментів та деякі білки, активність яких пов’язують з нейродегенеративними захворюваннями. При цьому тіамін і ДМГТ виявляють значну спорідненість до ферментів, які залучені до метаболізму S-ацетилкоферменту А, необхідного для біосинтезу ацетилхоліну в холінацетилтрансферазній реакції. Отримані в цій роботі дані [6] є важливими для створення вітамінних препаратів нового покоління, а також для конструювання нових потенційно біоактивних структурних аналогів тіаміну.

Відомо, що інгібування ацетилхолінестерази покладено в основу симптоматичного лікування хвороби Альцгеймера та інших патологій, однак тіамін і ДМГТ мало впливають на активність цього ферменту. Ми встановили, що ефективність інгібування ацетилхолінестерази значно зростає при переході від вітаміну В₁ до його О-ацилзаміщених похідних [7]. Деякі з ряду синтезованих сполук демонстрували мікромолярні значення констант інгібування, селективно блокуючи активність ацетилхолінестерази або бутирилхолінестерази. Подальша робота, яка включала оцінку за допомогою молекулярного докінгу значної кількості віртуальних структур, синтез і вивчення in vitro відібраних сполук, засвідчила, що тіазолієвий іон може бути скафолдом для конструювання інгібіторів холінестераз. 

Повний текст